محافظت در برابر استرس اندوپلاسمی ممکن است به محافظت از سلولهای بتای پیوند شده یا به تاخیر انداختن شروع دیابت نوع 1 کمک کند

27 ژوئیه 2020 - محققان استراتژی غیرمعمولی را یافتند که در نهایت می تواند به محافظت از سلولهای بتای پیوند شده یا کندتر شدن شروع دیابت نوع 1 کمک کند.

دیابت نوع 1 زمانی رخ می دهد که سیستم ایمنی بدن فرد سلولهای بتا( تولید کننده انسولین) در لوزالمعده را از بین ببرد. در سال های اخیر دانشمندان آموخته اند که چگونه می توان حجم زیادی از سلولهای بتا جایگزین را رشد داد، اما محققان هنوز هم در حال بررسی گزینه های بسیاری برای محافظت از این سلول ها در برابر حمله ی سیستم ایمنی هستند. محققان مرکز دیابت جاسلین، یک استراتژی غیرمعمول را یافتند که در نهایت می تواند به محافظت از سلولهای بتای پیوند شده یا کندتر نمودن شروع بیماری کمک کند.

دکتر Stephan Kissler، یکی از نویسندگان ارشد در مقاله ای در Nature Metabolism توضیح داد: تحقیقات در مدل های موش و سلولهای انسانی نشان داد که هدف قرار دادن پروتئینی به نام renalase ممکن است سلول های بتا را در مقابل حمله خود ایمنی با تقویت آنها در برابر استرس، محافظت کند.

پرفسور Peng Yi ، یکی دیگر از نویسندگان ارشد این مقاله و همکارانش همچنین نشان دادند که یک داروی مورد تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا ، renalase را مهار می کند و بقای سلول های بتا را در مدل های آزمایشگاهی افزایش می دهد.

دکتر Kissler و پرفسور Yi ، می گویند که شواهد حاصل از مطالعه ی جاسلین به مجموعه ای از شواهدی افزوده شد که نشان می دهد مشکلات عملکردی خود سلولهای بتا ممکن است در بروز حمله خود ایمنی در دیابت نوع 1 موثر باشند. دکتر کیسلر توضیح داد: شما ممکن است ژن هایی داشته باشید که سلول بتا را کمی دچار اختلال عملکردی کرده و مستعد تبدیل شدن به یک هدف برای حمله ی سیستم ایمنی بدن می کند.

این تحقیق با یک مکالمه ی گاه به گاه بین دکتر Kissler و پرفسور Yi ، در مورد راه های احتمالی محافظت از سلول های بتا در مقابل حمله ی خود ایمنی آغاز شد. این دو با استفاده از یک روش غربالگری مبتنی بر روش ویرایش ژنی CRISPR با یک خط سلولی بتا از یک موش "دیابتی غیر چاق (NOD)  که مدل دیابت نوع 1 است، یک تحقیق جسورانه را راه اندازی کردند. پرفسور Yi ، می گوید: غربالگری کل ژنوم به روش CRISPR یک ابزار قدرتمند برای کشف هدف جدید است و ما امیدواریم که این امر به ما در یافتن هرگونه جهش، برای محافظت از سلولهای بتا کمک کند.

غربالگری CRISPR برای بقای سلول های بتا، 12 ژن مهم را مشخص کرد. قابل توجه ترین ژن مربوط به renalase بود که یک تحقیق قبلی نیز نشان داده بود این ژن با دیابت نوع 1 ارتباط دارد.

در مرحله ی بعد، محققان سلولهای بتا را از موش NOD تولید کردند، و در برخی از این سلولها ژن رنالاز را حذف کردند و در برخی دیگر دست نخورده باقی گذاشتند. آنها این سلول ها را به موش های NOD ، مبتلا به دیابت خود ایمنی پیوند زدند.

سلولهای بتایی که ژن رنالاز آنها دست نخورده بود، از بین رفتند، اما سلولهایی که فاقد ژن renalase بودند، زنده ماندند. دکتر کیسلر اظهار داشت: این یک الگوی تحقیقاتی بسیار سیاه و سفید بود. اگر سلول ها محافظت نشوند، از بین می روند.

محققان سپس بررسی نمودند که آیا سلولهایی كه فاقد ژن رنالاز هستند، پاسخی كاهش یافته از سلولهای ایمنی T (كه پیشران حمله خود ایمنی هستند) در ظرف آزمایش را سبب می شوند؟ دانشمندان دریافتند که یک نوع سلول T نسبت به سلولهای بتای معمولی کمتر به این سلولهای فاقد ژن renalase ، حمله می کند.

اما چه چیزی این حمله خود ایمنی را کند کرده است؟

در تحقیق قبلی برای تجزیه و تحلیل بقای سلولهای بتا، پرفسور Yi، چگونگی پاسخ سلولها به وضعیتی بنام استرس آندوپلاسمیک (ER) را تحلیل کرده بود. اکنون وقتی محققان سه روش ایجاد استرس ER در سلولهای بتای موشها را در یک ظرف آزمایش امتحان کردند، دریافتند که جهش renalase، از این بیماری محافظت می کند.

در مرحله ی بعد، برای بررسی اینکه آیا مکانیسم های مشابهی در سلول های انسانی کار می کنند، این تیم با داگلاس ملتون از گروه سلول های بنیادی و باززایی سلول های هاروارد برای ایجاد سلول های بتای انسانی برای آزمایش های مشابه در یک ظرف آزمایش همکاری کردند. دکتر کیسلر می گوید: ما دوباره مشاهده نمودیم که حذف ژن رنالاز، از این سلولها در برابر استرس ER محافظت می کند.

عملکرد رنالاز به خوبی درک نشده است، اما پرفسور Yi و دکتر کیسلر می دانستند که این پروتئین آنزیمی است که اغلب می تواند توسط ترکیبات دارویی مورد هدف قرار گیرد، و دانشمندان دیگر نقشه ساختار کریستال سه بعدی این پروتئین را تهیه کرده بودند.

آنها به بررسی نقشه ی 3 بعدی ساختار کریستالی این پروتئین پرداختند، تا بفهمند چه ترکیب دارویی از میان داروهای موجود می تواند رنالاز را هدف قرار دهد. محققان جاسلین شروع به همکاری با Celia Schiffer ، از دانشکده پزشکی دانشگاه ماساچوست کردند. آنها خیلی زود متوجه شدند که رنالاز بسیار شبیه به آنزیم دیگری است که توسط یک داروی معروف به پارگیلین مهار می شود. داروی pargyline ، تقریباً 60 سال پیش توسط سازمان غذا و دارو برای درمان فشار خون بالا تأیید شده بود.

دکتر کیسلر گفت: محققان جاسلین با آزمایش پارگیلین در مدل موش با سلولهای بتای پیوند شده، دریافتند که این دارو از سلولهای بتا محافظت بسیار خوبی می کند. دانشمندان با مطالعه ی عملکرد دارو در سلولهای بتای موش، نشان دادند كه پارگیلین در حقیقت از سلولها در برابر استرس ER محافظت می کند، در آزمایشات با سلول های انسانی، پارگیلین همین اثر محافظتی را به نمایش گذاشت.

دکتر Kissler و پرفسور Yi ، امیدوارند که در یک کارآزمایی بالینی، پارگیلین را بررسی کنند تا ببینند آیا این دارو می تواند پیشرفت دیابت نوع 1 جدید را در تعداد کمی از بیماران آهسته کند. کیسلر اظهار داشت: از آنجایی که این دارو توسط FDA تأیید شده است و بی خطر است، بهترین روش برای تایید اثر محافظتی مشابه با آنچه در موش ها و سلول های انسانی در آزمایشگاه مشاهده کردیم، آزمایش این دارو بر روی بیماران است. اگر نتایج تحقیقات همچنان مثبت باشد، هدف بعدی پیدا کردن یک همکار از بین شرکتهای دارویی برای پشتیبانی مالی از تولید یک مولکول دارویی کوچک است که حتی محافظت بهتری نسبت به پارگیلین ارائه دهد.

منبع:

Nature Metabolism, 2020; DOI: 10.1038/s42255-020-0254-1

www.sciencedaily.com/releases/2020/07/200727145431.htm